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Modelli matematici per descrivere come leader e follower guidano l'invasione del cancro
Riferimenti TOMMASO LORENZI, KEVIN JOHN PAINTER
Descrizione Durante l'invasione del cancro, le cellule maligne si diffondono dal sito primario per infiltrarsi nei tessuti sani circostanti, un processo che determina una maggiore possibilità di metastasi e porta a una prognosi peggiore. Crescente interesse è stato suscitato dal modo in cui l'eterogeneità fenotipica delle cellule all'interno dei tumori possa guidarne l'invasione. Infatti, anziché consistere di una singola popolazione omogenea di cellule, i tumori si compongono tipicamente di più sottopopolazioni cellulari, ciascuna delle quali è caratterizzata da un fenotipo diverso – ad esempio, una sottopopolazione può essere molto più proliferativa, mentre un'altra può essere più resistente alla radioterapia, ecc. Nel contesto dell'invasione tumorale, particolare attenzione è stata posta sulla strutturazione fenotipica "follower-leader", ossia, il fatto che le cellule ai margini del tumore si trovino su uno spettro tra i sottotipi "leader" e "follower", dove le cellule leader sono localizzate in prima linea nell'invasione e guidano le cellule follower.
La modellazione matematica e computazionale è uno strumento sempre più largamente impiegato per meglio comprendere i fenomeni che guidano l'evoluzione della crescita tumorale. Nel contesto dell'invasione tumorale mediata da cellule leader e follower, un approccio di modellazione recentemente proposto [1] verte sulla formulazione di sistemi di equazioni strutturate intregro-differenziali alle derivate parziali (SIPDE), una sofisticata classe di modelli matematici in grado di descrivere in dettaglio sia il complesso spettro di fenotipi all'interno di un tumore, sia il modo in cui questi si distribuiscono nello spazio e nel tempo durante l'invasione del cancro. Le soluzioni di tali sistemi mostrano la formazione di fronti propagativi fenotipicamente strutturati che presentano una forte somiglianza con l'invasione leader-follower osservata in alcuni tipi di cancro.
Il prossimo passo sarà quello di legare più saldamente questi modelli ai processi biologici che sono noti regolare i comportamenti dei diversi tipi di cellule tumorali. Nello specifico, si è recentemente messo in luce come cellule leader e follower siano coinvolte in un "signalling crosstalk" – una forma di comunicazione tra cellule mediata dalla produzione e dal rilascio di fattori chimici, la quale consente alle diverse sottopopolazioni cellulari di regolare reciprocamente il proprio comportamento [2]. Per esempio, le cellule leader rilasciano fattori che possono consentire alle cellule follower di migrare, mentre le cellule follower rilasciano fattori che consentono alle cellule leader di proliferare. Dal momento che tale signalling crosstalk è ritenuto avere un ruolo importante nella promozione di una più rapida invasione del cancro, l'obiettivo di questo progetto sarà quello di: estendere i modelli SIPDE esistenti in modo da incorporare l’effetto di questi fenomeni di signalling crosstalk; utilizzare l'analisi matematica e numerica per esplorare il modo in cui tali fenomeni possano promuovere l'invasività tumorale; fornire, in ultima istanza, indicazioni riguardo a come questi fenomeni possano essere inibiti per rallentare o prevenire l'invasione del cancro.
Bibliografia
[1] T. Lorenzi, F.R. Macfarlane, K.J. Painter (2024). Derivation and travelling wave analysis of phenotype-structured haptotaxis models of cancer invasion. To appear in European Journal of Applied Mathematics. https://arxiv.org/pdf/2310.19933.pdf
[2] J. Konen et al (2017). Image-guided genomics of phenotypically heterogeneous populations reveals vascular signalling during symbiotic collective cancer invasion. Nature Communications. 8:15078. http://www.doi.org/10.1038/ncomms15078
Scadenza validita proposta 15/02/2025
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